Iturria: Medical Micro
COVID-19 agerraldiaren ondoren, mRNA bi txerto azkar onartu ziren merkaturatzeko, eta horrek arreta gehiago erakarri du azido nukleikoen botiken garapenean.Azken urteotan, botika arrakastatsu bihurtzeko ahalmena duten azido nukleiko ugarik datu klinikoak argitaratu dituzte, bihotzeko eta metaboliko gaixotasunak, gibeleko gaixotasunak eta hainbat gaixotasun arraro biltzen dituena.Azido nukleikoko sendagaiak hurrengo molekula txikiko sendagaiak eta antigorputz sendagaiak bilakatzea espero da.Hirugarren droga mota handiena.
Azido nukleikoen droga kategoria
Azido nukleikoa nukleotido askoren polimerizazioaren ondorioz sortutako konposatu makromolekular biologikoa da, eta bizitzako substantzia oinarrizkoenetako bat da.Azido nukleikoen drogak funtzio desberdinak dituzten oligoribonukleotidoak (RNA) edo oligodesoxirribonukleotidoak (DNA) dira, zuzenean gaixotasunak eragiten dituzten helburu-geneetan edo helburu-geneetan gaixotasunak tratatzeko gene-mailan gaixotasunak tratatzeko.
▲ DNAtik RNAra proteinarainoko sintesi prozesua (Irudiaren iturria: bing)
Gaur egun, azido nukleiko nagusien artean, zentzumenaren aurkako azido nukleikoa (ASO), RNA interferentzia txikia (siRNA), mikroRNA (miRNA), RNA aktibazio txikia (saRNA), RNA mezularia (mRNA), aptameroa eta erribozima dira., Antigorputz azido nukleiko konjokatuak (ARC), etab.
mRNAz gain, azido nukleikoko beste sendagai batzuen ikerketak eta garapenak ere arreta handiagoa jaso du azken urteotan.2018an, munduko lehen siRNA sendagaia (Patisiran) onartu zen, eta LNP entrega-sistema erabili zuen lehen azido nukleikoko sendagaia izan zen.Azken urteotan, azido nukleikoen botiken merkatuaren abiadura ere bizkortu egin da.2018-2020an bakarrik, 4 siRNA sendagai daude, hiru ASO sendagai onartu ziren (FDA eta EMA).Horrez gain, Aptamer, miRNA eta beste alor batzuek ere sendagai asko dituzte fase klinikoan.
Azido nukleikoen sendagaien abantailak eta erronkak
1980ko hamarkadaz geroztik, helburuetan oinarritutako sendagai berrien ikerketa eta garapena pixkanaka hedatu da, eta sendagai berri ugari aurkitu dira;molekula txikiko sendagai kimiko tradizionalak eta antigorputz sendagaiek efektu farmakologikoak eragiten dituzte xede proteinei lotuz.Xede-proteinak Entzimak, errezeptoreak, ioi-kanalak eta abar izan daitezke.
Molekula txikiko sendagaiek ekoizteko erraza, ahozko administrazioa, propietate farmakokinetiko hobeak eta zelulen mintzetatik erraz igarotzearen abantailak dituzten arren, haien garapenak xedearen drogagarritasunaren (eta xede-proteinak poltsiko-egitura eta tamaina egokia duen ala ez) eragiten du., Sakonera, polaritatea, etab.);Nature2018-ko artikulu baten arabera, giza genomak kodetutako ~ 20.000 proteinetatik 3.000 bakarrik izan daitezke sendagaiak, eta 700ek baino ez dituzte dagozkion sendagaiak garatu (Nagusiki molekula txikiko produktu kimikoetan).
Azido nukleikoen botiken abantailarik handiena azido nukleikoaren oinarri-sekuentzia aldatuz bakarrik garatu daitezkeela da.Proteina maila tradizionalean lan egiten duten botikekin alderatuta, bere garapen-prozesua sinplea, eraginkorra eta biologikoki espezifikoa da;DNA genomikoaren mailako tratamenduarekin alderatuta, azido nukleikoko sendagaiek ez dute genea integratzeko arriskurik eta malguagoak dira tratamenduaren unean.Tratamendurik behar ez denean sendagaia geldi daiteke.
Azido nukleikoek abantaila nabariak dituzte, hala nola espezifikotasun handia, eraginkortasun handia eta epe luzerako eragina.Hala ere, abantaila askorekin eta garapen bizkortuarekin, azido nukleikoen sendagaiek ere hainbat erronka dituzte.
Bata RNA aldaketa da azido nukleikoen sendagaien egonkortasuna hobetzeko eta immunogenizitatea murrizteko.
Bigarrena, ARNaren egonkortasuna bermatzeko eramaileen garapena da azido nukleikoen transferentzia-prozesuan zehar eta azido nukleikoko sendagaiak xede-zelulak/helburu-organoetara iristeko;
Hirugarrena sendagaiak emateko sistemaren hobekuntza da.Nola hobetu sendagaiak emateko sistema dosi baxuekin efektu bera lortzeko.
Azido nukleikoen botiken aldaketa kimikoa
Azido nukleiko exogenoek oztopo ugari gainditu behar dituzte gorputzean sartu ahal izateko.Oztopo horiek azido nukleikoen sendagaien garapenean ere zailtasunak eragin dituzte.Hala ere, teknologia berrien garapenarekin, arazoetako batzuk aldaketa kimikoen bidez konpondu dira jada.Eta entrega-sistemen teknologiaren aurrerapenak ezinbesteko papera izan du azido nukleikoen botiken garapenean.
Aldaketa kimikoak endonukleasa eta exonukleasa endogenoen degradazioari aurre egiteko RNA botiken gaitasuna hobetu dezake eta sendagaien eraginkortasuna asko hobetu dezake.SiRNA botiketarako, eraldaketa kimikoak zentzuaren aurkako kateen selektibitatea ere hobetu dezake helburuz kanpoko RNAi jarduera murrizteko eta propietate fisikoak eta kimikoak aldatzeko entrega gaitasunak hobetzeko.
1. Azukrearen aldaketa kimikoa
Azido nukleikoko sendagaien garapenaren hasierako fasean, azido nukleikoko konposatu askok jarduera biologiko ona erakutsi zuten in vitro, baina haien jarduera in vivo asko murriztu zen edo erabat galdu zen.Arrazoi nagusia da aldatu gabeko azido nukleikoak gorputzeko entzimek edo beste substantzia endogeno batzuek erraz hausten dituztela.Azukrearen aldaketa kimikoak batez ere azukrearen 2 posizioko hidroxiloa (2'OH) metoxi (2'OMe), fluor (F) edo (2'MOE) aldatzea barne hartzen du.Aldaketa hauek jarduera eta selektibitatea arrakastaz handitu ditzakete, helburuz kanpoko efektuak murrizten dituzte eta bigarren mailako efektuak murrizten dituzte.
▲ Azukrearen aldaketa kimikoa (argazkiaren iturria: erreferentzia 4)
2. Azido fosforikoaren eskeletoaren aldaketa
Fosfatuaren bizkarrezurreko gehien erabiltzen den aldaketa kimikoa fosforotioatoa da, hau da, nukleotidoaren fosfatoaren bizkarrezurreko zubirik gabeko oxigeno bat sufrez ordezkatzen da (PS aldaketa).PS aldaketak nukleasen degradazioari aurre egin diezaioke eta azido nukleikoen botiken eta proteina plasmatikoen elkarrekintza hobetu.Lotzeko ahalmena, giltzurrun-garbiketa-tasa murriztea eta erdibizitza handitzea.
▲ Fosforotioatoaren eraldaketa (argazkiaren iturria: erreferentzia 4)
PSk azido nukleikoen eta xede-geneen afinitatea murrizten badu ere, PS aldaketa hidrofobikoagoa eta egonkorragoa da, beraz, aldaketa garrantzitsua da oraindik azido nukleiko txikiekin eta zentzuaren aurkako azido nukleikoekin oztopatzeko.
3. Erribosaren bost kideko eraztunaren aldaketa
Erribosaren bost kideko eraztunaren aldaketari hirugarren belaunaldiko aldaketa kimikoa deitzen zaio, zubi azido nukleikoekin blokeatutako azido nukleiko BNA, peptido azido nukleiko PNA, fosforodiamida morfolino oligonukleotido PMO barne.
4. Beste aldaketa kimiko batzuk
Azido nukleikoen botiken behar ezberdinei erantzunez, ikertzaileek normalean base eta nukleotido kateetan aldaketak eta eraldaketak egiten dituzte azido nukleikoen botiken egonkortasuna areagotzeko.
Orain arte, FDAk onartutako RNA bideratzeko sendagai guztiak kimikoki diseinatutako RNA analogoak dira, aldaketa kimikoaren erabilgarritasuna onartzen dutenak.Aldaketa kimikoko kategoria espezifikoetarako kate bakarreko oligonukleotidoak sekuentzian soilik desberdinak dira, baina guztiek antzeko propietate fisiko eta kimikoak dituzte, eta, beraz, farmakokinetika eta propietate biologiko komunak dituzte.
Azido nukleikoen sendagaiak ematea eta ematea
Aldaketa kimikoan soilik oinarritzen diren azido nukleiko drogak odol-zirkulazioan azkar degradatzen dira oraindik, ez dira erraz metatzen xede-ehunetan eta ez dira errazak helburu-zelulen mintzean eraginkortasunez barneratzea zitoplasman ekintza-gunera iristeko.Hori dela eta, entrega-sistemaren boterea behar da.
Gaur egun, azido nukleikoen droga-bektoreak bektore biral eta ez-biraletan banatzen dira nagusiki.Lehenengoak adenobirusekin lotutako birusa (AAV), lentibirusa, adenobirusa eta retrobirusa, etab. Lipido-eramaileak, besikulak eta antzekoak dira.Merkaturatutako botiken ikuspegitik, bektore birikoak eta lipido-eramaileak helduagoak dira mRNA sendagaien entregan, eta azido nukleiko txikiek, berriz, eramaile edo plataforma teknologiko gehiago erabiltzen dituzte, hala nola liposomak edo GalNAc.
Orain arte, terapia nukleotido gehienak, onartutako azido nukleikoko ia sendagai guztiak barne, tokian tokiko administratu dira, hala nola, begiak, bizkarrezur-muina eta gibela.Nukleotidoak polianioi hidrofilo handiak izan ohi dira, eta propietate horrek esan nahi du ezin direla mintz plasmatikotik erraz igaro.Aldi berean, oligonukleotidoetan oinarritutako sendagai terapeutikoek normalean ezin dute hemato-entzefaloko hesia (BBB) zeharkatu, beraz, nerbio-sistema zentralera (CNS) ematea da azido nukleikoko sendagaien hurrengo erronka.
Azpimarratzekoa da azido nukleikoen sekuentziaren diseinua eta azido nukleikoen aldaketa gaur egun arloko ikertzaileen arretaren ardatza direla.Aldaketa kimikorako, kimikoki eraldatutako azido nukleikorako, azido nukleiko ez-naturalen sekuentziaren diseinu edo hobekuntzarako, azido nukleikoen konposiziorako, bektoreen eraikuntzarako, azido nukleikoen sintesi metodoetarako, etab. Gai teknikoak, oro har, patenta daitezkeen aplikazio-gaiak dira.
Hartu koronavirus berria adibide gisa.Bere RNA naturan forma naturalean dagoen substantzia bat denez, "koronavirus berriaren RNA" berari ezin zaio patenterik eman.Hala ere, ikertzaile zientifiko batek koronabirus berritik teknologian ezagutzen ez diren RNA edo zatiak lehen aldiz isolatu edo ateratzen baditu eta aplikatzen baditu (adibidez, txertoa bihurtuz), orduan bai azido nukleikoari bai txertoari patente-eskubideak eman ahal izango zaizkio legearen arabera.Horrez gain, koronavirus berriaren ikerketan artifizialki sintetizatutako azido nukleiko molekulak, hala nola, abiarazleak, zundak, sgRNA, bektoreak, etab., patenta daitezkeen objektuak dira.
Amaierako oharrak
Molekula txikiko sendagai kimiko tradizionalen eta antigorputz botiken mekanismoaren aldean, azido nukleikoen sendagaiek botiken aurkikuntza proteinen aurretiko maila genetikoraino heda dezakete.Aurreikusten da indikazioen etengabeko hedapenarekin eta entrega eta aldaketa teknologien etengabeko hobekuntzarekin, azido nukleikoen sendagaiek gaixotasun gaixo gehiago ezagutaraziko dituztela eta produktu lehergarrien beste klase bat bihurtuko direla molekula txikiko sendagai kimikoen eta antigorputz sendagaien ondoren.
Erreferentziazko materialak:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Jakinduria Maisua."Azido nukleikoen sendagaien patentagarritasunaren analisia"
4. CICC: azido nukleikoen drogak, iritsi da garaia
Erlazionatutako produktuak:
Animalia-ehunen Direct PCR kit
Argitalpenaren ordua: 2021-09-24
