Txertoen eta Osasunaren Biltzarrean, adituek eskatu zuten "guztiek arreta jarri behar diela mRNA txertoei, gizakiei pentsamendu mugagabea ematen dietenak".Beraz, zer da zehazki mRNA txertoa?Nola aurkitu zen eta zein da bere aplikazio-balioa?Aurre egin diezaioke COVID-19ari mundu osoan zehar?Nire herrialdeak arrakastaz garatu al du mRNA txerto bat?Gaur, ezagutu ditzagun mRNA txertoen iragana eta oraina.

01
Zer da mRNA mRNA txertoetan?

mRNA (Mesenger RNA), hau da, ARN mezularia, kate bakarreko RNA mota bat da, DNA kate batetik txantiloi gisa transkribatzen dena eta proteinen sintesia gidatu dezakeen informazio genetikoa darama.Jendearen esanetan, mRNAk nukleoan kate bikoitzeko DNAren informazio genetikoa errepikatzen du, eta gero nukleotik irteten da zitoplasman proteinak ekoizteko.Zitoplasman, erribosomak mRNAn zehar mugitzen dira, bere base-sekuentzia irakurtzen dute eta dagokion aminoazidoan itzultzen dute, azkenean proteina bat osatuz (1. irudia).

1. irudia mRNA lan-prozesua

02
Zer da mRNA txertoa eta zerk egiten du berezia?

mRNA txertoek gaixotasunaren espezifikoen antigenoak kodetzen dituzten mRNA sartzen dituzte gorputzean, eta zelula ostalariaren proteinen sintesia mekanismoa erabiltzen dute antigenoak sortzeko, eta horrela erantzun immunologikoa abiarazten dute.Normalean, antigeno espezifikoen mRNA sekuentziak gaixotasun desberdinen arabera eraiki daitezke, nanoeramaile lipidoen partikula berrien bidez ontziratu eta zeluletara garraiatzen dira, eta, ondoren, giza erribosomen mRNA sekuentziak erabiltzen dira ARNm sekuentziak itzultzeko gaixotasunaren antigeno proteinak ekoizteko, sistema autoimmuneak jariatu ondoren aitortzen dituena, gaixotasunaren prebentziorako erantzuna lortzeko (2 irudia).

2. Irudia. mRNA txertoaren in vivo eragina

Beraz, zer da berezia mRNA txerto mota honek txerto tradizionalekin alderatuta?mRNA txertoak hirugarren belaunaldiko txertorik puntakoenak dira, eta ikerketa gehiago behar dira haien egonkortasuna hobetzeko, haien immunogenizitatea erregulatzeko eta entrega-teknologia berriak garatzeko.

Txerto tradizionalen lehen belaunaldian, batez ere, txerto inaktibatuak eta txerto bizi atenuatuak daude, gehien erabiltzen direnak.Txerto inaktibatuek lehenik birusak edo bakterioak hazteari egiten diote erreferentzia, eta gero beroarekin edo produktu kimikoekin (normalean formalina) desaktibatzeari;txerto bizi ahulduek hainbat tratamenduren ondoren mutatzen duten eta haien toxikotasuna ahultzen duten patogenoei egiten diete erreferentzia.baina oraindik bere immunogenikotasuna mantentzen du.Gorputzean inokulatzeak ez du gaixotasunik sortuko, baina patogenoa gorputzean hazi eta ugaldu daiteke, gorputzaren erantzun immunologikoa eragin dezake eta epe luzerako edo bizitza osorako babesa lortzeko zeregina izan dezake.

Txerto berrien bigarren belaunaldiak azpiunitateen txertoak eta proteina birkonbinatuen txertoak biltzen ditu.Azpi-unitateko txertoa bakterio patogenoen osagai immunogeno babesgarri nagusiez osatutako txertoaren azpi-unitateko txertoa da, hau da, deskonposizio kimikoaren edo proteolisi kontrolatuaren bidez, bakterioen eta birusen proteina-egitura berezia ateratzen eta kanporatzen da.Immunologikoki aktibo zatiekin egindako txertoak;proteina birkonbinatzaileen txertoak zelula adierazpen-sistema ezberdinetan ekoitzitako antigenoaren proteina birkonbinatzaileak dira.

Abangoardiako txertoen hirugarren belaunaldiak DNA txertoak eta mRNA txertoak biltzen ditu.Animaliaren zelula somatikoetan proteina antigeniko jakin bat kodetzen duen gene birikoaren zatia (DNA edo RNA) zuzenean sartzea da (txertoa giza gorputzean injekzioa), eta proteina antigenikoa ekoiztea ostalari zelularen proteinen sintesia sistemaren bidez, ostalaria proteina antigenikoaren erantzunaren aurkako immunitatea eraginez gaixotasuna prebenitzeko eta tratatzeko helburua lortzeko.Bien arteko aldea da lehenik DNA mRNAra transkribatzen dela eta ondoren proteina sintetizatzen dela, mRNA zuzenean sintetizatzen den bitartean.

03
mRNA txertoaren aurkikuntzaren historia eta aplikazio-balioa

mRNA txertoei dagokienez, mRNA txertoen agerpenerako ikerketa zientifikoko oinarri sendoak ezarri dituen Kati Kariko emakume zientzialari nabarmen bat aipatu behar dugu.MRNAren inguruko ikerketa-interesez beteta zegoen ikasten ari zen bitartean.Bere 40 urte baino gehiagoko ikerketa zientifikoko karreran, behin eta berriz atzerapausoak jasan zituen, ez zuen ikerketa zientifikoko funtsak eskatu eta ez zuen ikerketa zientifikoko posizio egonkorrik izan, baina mRNA ikerketan tematu izan da beti.

Kati Karito

MRNA txertoen sorreran hiru nodo garrantzitsu daude.

Lehen urratsean, zelula-kulturaren bidez nahi zuen mRNA molekula ekoiztea lortu zuen, baina arazo bat aurkitu zuen mRNAk gorputzean funtzionatzeko: mRNA saguari injektatu ondoren, saguaren immunitate-sistemak irentsiko zuen.Orduan ezagutu zuen Weissman.TRNAn pseudouridina izeneko molekula bat erabili zuten mRNA erantzun immuneari ihes egiteko.][2].
Bigarren urratsean, 2000. urte inguruan, Pieter Cullis irakasleak geneak isilarazteko aplikazioetarako siRNA in vivo entregatzeko nanoteknologia lipidoen LNPak aztertu zituen [3][4].Weissman erakundea Kariko et al.LNP in vivo mRNA-ren eramaile egokia dela eta proteina terapeutikoak kodetzen dituen mRNA emateko tresna baliotsu bihur daitekeela aurkitu zuen, eta, ondoren, Zika birusaren, GIBaren eta tumoreen prebentzioan egiaztatu zen [5] ][6][7][8].

Hirugarren urratsean, 2010ean eta 2013an, Modernak eta BioNTech-ek, segidan, mRNA sintesiarekin lotutako patente lizentziak lortu zituzten Pennsylvaniako Unibertsitatetik aurrerago garatu ahal izateko.Katalin BioNTech-eko presidenteorde nagusia ere bihurtu zen 2013an, mRNA txertoak gehiago garatzeko.

Gaur egun, mRNA txertoak gaixotasun infekziosoetan, tumoreetan eta asmetan erabil daitezke.Mundu osoko COVID-19-ren kasuan, mRNA txertoek abangoardia gisa izan dezakete.

04
MRNA txertoaren aplikazioa COVID-19n

COVID-19 globalaren epidemiarekin, herrialdeak gogor lanean ari dira epidemia geldiarazteko txerto bat garatzeko.Txerto mota berri gisa, mRNA txertoak protagonismoa izan du koroaren epidemia berriaren etorreran.Aldizkari nagusi askok SARS-CoV-2 koronavirus berrian mRNAk duen eginkizuna jakinarazi dute (3. irudia).

3. irudia koronavirus berriak prebenitzeko mRNA txertoei buruzko txostena (NCBI-tik)

Lehenik eta behin, zientzialari askok saguetan koronavirus berriaren aurkako mRNA txertoaren (SARS-CoV-2 mRNA) ikerketaren berri eman dute.Adibidez: lipidoen nanopartikulak kapsulatutako nukleosidoek eraldatutako mRNA (mRNA-LNP) txertoa, dosi bakarreko injekzio batek 1 motako CD4+ T eta CD8+ T zelulen erantzun indartsuak eragiten ditu, bizi luzeko plasma eta memoria B zelulen erantzunak eta antigorputz neutralizatzaile sendoa eta iraunkorra.Horrek adierazten du mRNA-LNP txertoa COVID-19ren aurkako hautagai itxaropentsua dela [9][10].

Bigarrenik, zientzialari batzuek SARS-CoV-2 mRNAren eta txerto tradizionalen ondorioak alderatu zituzten.Proteina birkonbinatuen txertoekin alderatuta: mRNA txertoak proteina-txertoak baino askoz ere handiagoak dira germinal zentroko erantzunean, Tfh aktibazioan, antigorputz neutralizatzaileak, memoria espezifikoko B zelulak eta bizi luzeko plasma-zelulak [11] .

Orduan, SARS-CoV-2 mRNA txertoaren hautagaiak entsegu klinikoetan sartu zirenez, kezka sortu zen txertoaren babesaren iraupen laburrari buruz.Zientzialariek mRNA-RBD izeneko nukleosidoek eraldatutako mRNA txerto baten lipidoz kapsulatutako forma bat garatu dute.Injekzio bakar batek antigorputz neutralizatzaile indartsuak eta erantzun zelularrak sor ditzake, eta 2019-nCoV-rekin infektatutako sagu modeloak ia erabat babes ditzake, antigorputz neutralizatzaile maila altuekin gutxienez 6,5 hilabetez mantenduz.Datu hauek iradokitzen dute mRNA-RBD dosi bakar batek epe luzerako babesa ematen duela SARS-CoV-2 erronkaren aurka [12].
Zientzialariak ere badaude COVID-19aren aurkako txerto seguru eta eraginkor berriak garatzen lanean, hala nola BNT162b txertoa.SARS-CoV-2-tik makakoak babestu zituen, beheko arnasbideak babestu zituen ARN birikoarengandik, antigorputz oso indartsuak sortu zituzten eta ez zuten gaixotasuna hobetzeko zantzurik erakutsi.Gaur egun, bi hautagai ebaluazioa egiten ari dira I faseko entseguetan, eta II/III fase globalaren ebaluazioa ere abian da, eta aplikazioa izkinan dago [13].

05
mRNA txertoaren egoera munduan

Gaur egun, BioNTech, Moderna eta CureVac munduko hiru mRNA terapia lider gisa ezagutzen dira.Horien artean, BioNTech eta Moderna koroaren txerto berriaren ikerketa eta garapenaren abangoardian daude.Moderna mRNArekin lotutako sendagaien eta txertoen ikerketan eta garapenean zentratu da.COVID-19 faseko III saiakuntzako txertoa mRNA-1273 konpainiaren hazten ari den proiektua da.BioNTech mRNA sendagaien eta txertoen ikerketa eta garapenaren mundu mailan liderra den enpresa ere bada, guztira 19 mRNA sendagai/txerto ditu, eta horietatik 7 fase klinikoan sartu dira.CureVac mRNA botiken/txertoen ikerketan eta garapenean zentratu da, eta GMP-rekin bat datorren RNA ekoizteko lerro bat ezarri duen munduko lehen enpresa da, tumoreetan, gaixotasun infekziosoetan eta gaixotasun arraroetan arreta jarriz.

Erlazionatutako produktuak:RNasaren inhibitzailea
Gako-hitzak: miRNA txertoa, RNA isolatzea, RNA erauzketa, RNasaren inhibitzailea

Erreferentziak:1.K Karikó, Buckstein M , Ni H , et al.Toll-itxurako errezeptoreek RNAren aitorpena kentzea: nukleosidoen aldaketaren eragina eta RNAren jatorri ebolutiboa [J].Inmunitatea, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, Welsh FA, et al.Pseudouridina mRNAn sartzeak bektore ez-immunogeno handiagoa ematen du, translazio-gaitasun eta egonkortasun biologiko handiagoarekin [J].Terapia Molekularra, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Azken aurrerapenak liposomen teknologietan eta geneen bidalketa sistemikoan dituzten aplikazioetan[J].Drug Delivery Reviews aurreratuak, 1998, 30 (1-3): 73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.SiRNA Therapeutics-en itzulpen klinikorako nanopartikulen lipidoen teknologia[J].Ikerketa kimikoen kontuak, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden, et al.Saguei nanopartikula lipidoetan emandako nukleosidoek eraldatutako mRNAren adierazpen-zinetika hainbat bideren bidez [J].Controlled Release Journal of the Controlled Release Society aldizkari ofiziala, 2015.6.Zika birusaren babesa dosi baxuko nukleosidoz eraldatutako mRNA txerto baten bidez [J].Natura, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, et al.Antigorputz neutralizatzaile zabala kodetzen duen nukleosidoz eraldatutako mRNA administratzeak sagu humanizatuak GIB-1 erronkatik babesten ditu [J].Nature Communications, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Celik L, et al.Saguetan tumore handiak ezabatzea mRNAz kodetutako antigorputz biespezifikoen bidez [J].Natura Medikuntza, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, et al.COVID-19-ren aurkako mRNA-txerto termoegonkorra[J].Cell, 2020/10/2020D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, et al.Nukleosidoz aldatutako mRNA txertoekin egindako immunizazio bakar batek SARS-CoV-2-ren aurkako erantzun immune zelular eta humoral sendoak eragiten ditu saguetan - ScienceDirect[J].2020/11/2020Lederer K, Castao D, Atria DG, et al.SARS-CoV-2 mRNA txertoek Antigorputz Neutralizatzaileen Sorkuntzarekin lotutako Antigenoaren Espezifikoko Germinal Zentro Erantzun Potenteak sustatzen dituzte [J].Immunitatea, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, et al.Dosi bakarreko mRNA txerto batek epe luzerako babesa eskaintzen die SARS-CoV-2 [J] hACE2 sagu transgenikoei.Natura Komunikazioak.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.BNT162b txerto immunogenoek rhesus makakoak babesten dituzte SARS-CoV-2 [J].Natura, 2021: 1-10.