Biologia molekularraren teknologiaren etengabeko garapenarekin, geneen mutazioen eta akatsen eta gaixotasunen arteko erlazioa gero eta ulermen sakonagoa lortu du.Azido nukleikoek arreta handia erakarri dute gaixotasunen diagnostikoan eta tratamenduan aplikatzeko ahalmen handia dutelako.Azido nukleikoek gaixotasunak tratatzeko funtzioak dituzten artifizialki sintetizatutako DNA edo RNA zatiak aipatzen dituzte.Botikek zuzenean eragin dezakete gaixotasunak eragiten dituzten helburu-genetan edo gaixotasunak eragiten dituzten xede-mRNAetan, eta gene mailan gaixotasunak tratatzeko zeregina izan dezakete.Molekula txikiko sendagai tradizionalekin eta antigorputzekin alderatuta, azido nukleikoek gaixotasunak eragiten dituzten geneen adierazpena errotik erregula dezakete, eta "sintomak tratatzeko eta erroa sendatzeko" ezaugarriak dituzte.Azido nukleikoek abantaila nabariak dituzte, hala nola eraginkortasun handia, toxikotasun txikia eta espezifikotasun handia.1998an fomivirsen sodioaren lehen azido nukleikoko sendagaia abian jarri zenetik, azido nukleikoko sendagai asko tratamendu klinikorako onartu dira.
Gaur egun merkatuan dauden azido nukleikoen botikak, batez ere, zentzuaren aurkako azido nukleikoa (ASO), RNA interferentzia txikia (siRNA) eta azido nukleiko aptameroak dira.Azido nukleikoko aptameroak izan ezik (30 nukleotido baino gehiago izan ditzakete), azido nukleikoko sendagaiak normalean 12 eta 30 nukleotidoz osatutako oligonukleotidoak izan ohi dira, oligonukleotidoak bezala ere ezagutzen direnak.Gainera, miRNAk, erribozimek eta desoxirribozimek garapen-balio handia erakutsi dute hainbat gaixotasunen tratamenduan.Azido nukleikoko sendagaiak biomedikuntzaren ikerketan eta garapenean etorkizun handieneko esparruetako bat bihurtu dira gaur egun.
Onartutako azido nukleikoko sendagaien adibideak
Zentzuaren aurkako azido nukleikoa
Zentzuaren aurkako teknologia Watson-Crick basearen osagarriaren printzipioan oinarritutako sendagaiak garatzeko teknologia berri bat da, eta organismoak artifizialki sintetizatutako edo sintetizatutako DNA edo RNA zati osagarri espezifikoak erabiltzen ditu xede geneen adierazpena berariaz erregulatzeko.Zentzuaren aurkako azido nukleikoak xede-RNAren osagarri den base-sekuentzia bat du eta berariaz lotu daiteke.Zentzuaren aurkako azido nukleikoek, oro har, zentzuaren aurkako DNA, zentzuaren aurkako RNA eta erribozimak dituzte.Horien artean, zentzuaren aurkako DNAren egonkortasun handiko eta kostu baxuko ezaugarriak direla eta, zentzuaren aurkako DNAk posizio nagusia hartzen du zentzuaren aurkako azido nukleikoen botiken egungo ikerketan eta aplikazioan.
Fomivirsen sodioa (Vitravene izen komertziala) Ionis Novartisek garatu zuen.1998ko abuztuan, FDAk zitomegalobirusaren erretinosiaren tratamendurako onartu zuen immunodeprimitutako pazienteetan (batez ere HIESaren gaixoak), merkaturatu zen azido nukleikoko lehen sendagaia bihurtuz.Fomivirsen-ek CMV-ren proteina-adierazpen partziala inhibitzen du ARNm espezifikoarekin (IE2) lotuz, eta, ondorioz, gene birikoen adierazpena erregulatzen du efektu terapeutikoak lortzeko.Hala ere, eraginkortasun handiko terapia antirretroviralaren agerpena dela eta, pazienteen kopurua asko murriztu baita, 2002an eta 2006an Novartisek Fomivirsen sendagaien merkatu-baimena bertan behera utzi zuen Europan eta Estatu Batuetan, hurrenez hurren, eta produktua merkatutik eten egin da.
Mipomersen sodioa (Kynamro izen komertziala) Genzyme konpainia frantsesak garatutako ASO sendagaia da.2013ko urtarrilean, FDAk familia-hiperkolesterolemia homozigotikoa tratatzeko onartu zuen.Mipomersen-ek ApoB-100 proteinaren (apolipoproteina) adierazpena inhibitzen du ApoB-100mRNArekin lotuz, eta, ondorioz, giza dentsitate baxuko lipoproteinen kolesterola, dentsitate baxuko lipoproteina eta beste adierazle batzuk nabarmen murrizten ditu, baina gibeleko toxikotasuna bezalako albo-ondorioen ondorioz, 2012ko abenduaren 13an, EMAko 2012ko abenduaren 13an, salmenten lizentziarako eskaera ere baztertu zuen.
2016ko irailean, Duchenne-ren distrofia muskularra (DMD) tratatzeko Sareptak garatutako Eteplirsen (Exon 51 izen komertziala) onartu zuen FDAk.DMD pazienteek normalean ezin dute proteina antiatrofiko funtzionala adierazi gorputzeko DMD genearen mutazioengatik.Eteplirsen berariaz lotzen da proteinaren aurreko mezulariaren RNAren (Pre-mRNA) 51. exonarekin, 51. exoia kentzen du eta beheko gene batzuk berreskuratzen ditu. Distrofinaren zati bat lortzeko ohiko adierazpena, transkripzioa eta itzulpena lortzeko, efektu terapeutikoa lortzeko.
Nusinersen Spinrazak bizkarrezurraren atrofia muskularra tratatzeko garatutako ASO sendagaia da eta FDAk onartu zuen 2016ko abenduaren 23an. 2018an, Tegsedik helduen transtiretina amiloidosi hereditarioaren tratamendurako garatu zuen Inotesen FDAk onartu zuen.2019an, Duchenne-ren distrofia muskularra tratatzeko Sareptak garatutako Golodirsen onartu zuen FDAk.Eteplirsen-en ekintza-mekanismo bera du, eta bere ekintza-gunea 53. exoi bilakatzen da. Urte berean, Ionisand Akcea-k familia hiperkilomikronemia tratatzeko garatutako Volanesorsen-ek onartu zuen Europako Medikuntza Agentziak (EMA).Volanesorsen-ek triglizeridoen metabolismoa erregulatzen du C-Ⅲ apolipoproteinaren ekoizpena inhibituz, baina plaketa-maila murrizteko bigarren mailako efektua ere badu.
Desfibrotidoa Jazz-ek garatutako plasmina propietateak dituen oligonukleotido nahasketa bat da.%90 DNA kate bakarreko DNA dauka eta %10 DNA kate bikoitzeko.EMAk 2013an onartu zuen eta, ondoren, FDAk onartu zuen gibeleko zain larrien tratamendurako.Gaixotasun oklusiboa.Defibrotidak plasminaren jarduera areagotu dezake, plasminogenoaren aktibatzailea areagotu, tronbomodulinaren goranzko erregulazioa sustatu eta von Willebrand faktorearen eta plasminogenoaren aktibatzaile inhibitzaileen adierazpena murrizten du efektu terapeutikoak lortzeko.
siRNA
siRNA xede RNA moztuz sortutako luzera eta sekuentzia zehatza duen RNA zati txiki bat da.SiRNA hauek xede-mRNAren degradazioa eragin dezakete eta geneen isilarazteko efektuak lor ditzakete.Molekula txikiko sendagai kimikoekin alderatuta, siRNA botiken gene isilarazteko efektuak espezifikotasun eta eraginkortasun handia du.
2018ko abuztuaren 11n, Patisiran (Onpattro izen komertziala) lehen siRNA sendagaia onartu zuen FDAk eta ofizialki abian jarri zuen.Hau da RNA interferentzia teknologiaren garapenaren historiako mugarri nagusietako bat.Patisiran Alnylam eta Genzyme-k elkarrekin garatu zuten, Sanofiren filiala.Tiroxina bidezko amiloidosi hereditarioaren tratamendurako siRNA sendagaia da.2019an, givosiran (Givlaari izen komertziala) helduen gibeleko porfiria akutua tratatzeko bigarren siRNA sendagai gisa onartu zuen FDAk.2020an, Alnylam-ek lehen mailako I motako droga bat garatu zuen haurren eta helduen tratamendurako.Oxaluria handiko lumasiran FDAk onartu zuen.2020ko abenduan, Novartis eta Alnylam-ek elkarrekin garatu duten Inclisiran helduen hiperkolesterolemia edo dislipidemia mistoa tratatzeko onartu zuen EMAk.
Aptamer
Azido nukleikoen aptameroak xede-molekula ezberdinetara lotu daitezkeen oligonukleotidoak dira, hala nola molekula organiko txikiekin, DNArekin, RNArekin, polipeptidoekin edo afinitate eta espezifikotasun handiko proteinekin.Antigorputzekin alderatuta, azido nukleikoko aptameroek sintesi sinplearen ezaugarriak dituzte, kostu txikiagoa eta helburu-sorta zabala dute, eta gaixotasunen diagnostikoan, tratamenduan eta prebentzioan sendagaiak aplikatzeko potentzial zabalagoa dute.
Pegaptanib Valeant-ek adinarekin lotutako endekapen makularraren tratamendurako garatu duen azido nukleikoko aptamero lehen sendagaia da eta FDAk 2004an onartu zuen. Ondoren, EMA eta PMDAk 2006ko urtarrilean eta 2008ko uztailean onartu zuten eta merkaturatu zen.Pegaptanib-ek angiogenesia inhibitzen du egitura espazialaren eta hazkuntza-faktorea baskularren endotelioaren konbinazioaren bidez, efektu terapeutikoak lortzeko.Harrezkero, Lucentis antzeko drogen lehiarekin egin du topo, eta bere merkatu kuota asko jaitsi da.
Azido nukleikoko sendagaiak sendagai klinikoen eta farmako berrien merkatuan puntu bero bihurtu dira efektu sendagarri nabarmenagatik eta garapen ziklo laburrengatik.Sortzen ari den droga gisa, erronkei aurre egiten die aukerei aurre eginez.Bere ezaugarri exogenoak direla eta, azido nukleikoen espezifikotasuna, egonkortasuna eta entrega eraginkorra oligonukleotidoak azido nukleikoen sendagai eraginkorrak bihur daitezkeen epaitzeko irizpide nagusi bihurtu dira.Helburuz kanpoko efektuak alde batera utzi ezin diren azido nukleikoen botiken funtsezko puntua izan dira beti.Hala ere, azido nukleikoko sendagaiek gaixotasunak eragiten dituzten geneen adierazpenean eragina izan dezakete errotik, eta sekuentzia espezifikotasuna lor dezakete oinarri bakarreko mailan, "arrazoiaren kausa tratatzeko eta sintomak tratatzeko" ezaugarriak dituena.Gero eta gaixotasun gehiagoren aldakortasuna ikusita, tratamendu genetikoak soilik lor ditzake emaitza iraunkorrak.Erlazionatutako teknologien etengabeko hobekuntza, perfekzioa eta aurrerapenarekin, zentzuaren aurkako azido nukleikoek, siRNAk eta azido nukleikoko aptameroek adierazten duten azido nukleikoen sendagaiek ziur asko olatu berri bat abiaraziko dute gaixotasunen tratamenduan eta farmazia industrian.
Rerreferentziak:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Azido nukleikoen botiken merkatu-analisia nire herrialdean eta kontraneurriak[J].Txinako Ingeniaritza Biologikoaren Aldizkaria, 2021, 41 (07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Merkaturatutako azido nukleikoen sendagaien farmakologiako ikerketaren aurrerapena[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51 (12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Merkaturatutako azido nukleikoen sendagaien eraginkortasunaren eta ikerketaren aurrerapenaren analisia[J].Droga Berrien Txinako Aldizkaria, 2019, 28 (18): 2217-2224.
Egileari buruz: Sha Luo, Txinako medikuntzako ikerketa eta garapeneko langilea, gaur egun etxeko drogak ikertzeko eta garatzeko enpresa handi batean lan egiten du, eta Txinako sendagai berrien ikerketa eta garapenarekin konprometituta dago.
Erlazionatutako produktuak:
Argitalpenaren ordua: 2021-11-19
